Mẹ ơi, Bố đâu rồi? xoay quanh cuộc sống hàng ngày của gia đình ông Mạnh (Hoàng Sơn), một người đàn ông mạnh mẽ, hơi bảo thủ và thích những gì truyền thống nhưng thường xuyên phải đối mặt với lối sống và suy nghĩ hiện đại của vợ và 3 cô con gái. Là trưởng phòng Marketing, ở công ty ông Mạnh được mọi người nể trọng, ngưỡng mộ. Tuy nhiên, khi về đến nhà, ông lại thường xuyên lép vế trước vợ - Bà Vân (Lê Khanh) và đau đầu giải quyết những vấn đề liên quan đế 3 cô con gái là Mai (Diễm Hằng), Ly (Quỳnh Kool) và Dương (Lê Na).
